Browsing by Author "Ferreira, Isabel C.F.R."
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- 1-aryl-3-(4-(7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)ureas: synthesis and molecular modelling studies using VEGFR-2Publication . Soares, Pedro; Froufe, Hugo J.C.; Abreu, Rui M.V.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Borges, Fernanda; Queiroz, Maria João R.P.The development of anticancer drugs inhibiting angiogenesis has been an area of extensive research in the past decade. Angiogenesis is a requirement for tumor growth and metastasis and occurs through several signalling pathways. One key pathway that initiates proliferation and migration of endothelial cells is signalling through the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2).1 Therefore, small molecules that block this signalling pathway through inhibition of VEGFR-2 tyrosine kinase activity could potentially inhibit angiogenesis and tumor growth. Recently works describing thienopyrimidine2 and thienopyrimidine 1,3-diarylureas3 as VEGFR-2 inhibitors have emerged in the literature. Here we present the synthesis of new 1-aryl-3-(4-(7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)ureas 2 in high yields by reaction of 4-[(7-methylthieno[3,2-d]pyridin-4-yl)oxy]aniline 1 with arylisocyanates. The former was prepared by regioselective nucleophilic substitution of 4-chloro-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidine with 4-aminophenol
- 1-Aryl-3-[ 4-( thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy )phenyl]ureas as VEG FR2 inhibitors: synthesis, docking enzymatic and cellular assaysPublication . Peixoto, Daniela; Calhelha, Ricardo C.; Soares, Pedro; Abreu, Rui M.V.; Froufe, Hugo J.C.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Costa, Raquel; Soares, Raquel; Queiroz, Maria João R.P.A number of thienopyrimidines derivatives have shown potent VEGFR2 (Vascular Endothelium Growth Factor Receptor2) tyrosine kinase inhibition activity.[ll VEGF is a sun·ogate marker of angiogenesis that activates VEGFR2 in endothelial cells. Here we present the synthesis of new 1-aryl-3-[ 4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4- yloxy)phenyl]ureas from the aminodi(hetero)arylether 1, also prepared by us, which was reacted with arylisocyanates to give the corresponding 1,3-diarylureas 2a-c.
- 1-Aryl-3-[4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas as potential inhibitors of VEGFR-2: synthesis and molecular modelling studiesPublication . Soares, Pedro; Froufe, Hugo J.C.; Abreu, Rui M.V.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Borges, Fernanda; Queiroz, Maria João R.P.Angiogenesis is a requirement for tumor growth and metastasis and occurs through several signalling pathways. One key pathway that initiates proliferation and migration of endothelial cells is signalling through the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2).1 Therefore, small molecules that block this signalling pathway through inhibition of the VEGFR tyrosine kinase activity could potentially inhibit angiogenesis and tumour growth. Recently works describing thienopyrimidines2 and thienopyridine ureas3 as inhibitors of VEGFR-2 have appeared in the literature. Here we present the synthesis of new 1,3-diarylureas 2 starting by regioselective nucleophilic substitution of the 4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine with 4-aminophenol to obtain 4-(thieno[3,2-d]pyridin-4-yloxy)aniline 1 which reacts with different arylisocyanates
- 1-Aryl-3-[4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas as VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors: Synthesis, biological evaluation, and molecular modelling studiesPublication . Soares, Pedro; Costa, Raquel; Froufe, Hugo J.C.; Calhelha, Ricardo C.; Peixoto, Daniela; Abreu, Rui M.V.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Soares, Raquel; Queiroz, Maria João R.P.The Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 (VEGFR-2) is a tyrosine kinase receptor involved in the growth and differentiation of endothelial cells that is implicated in tumor-associated angiogenesis. In this study novel 1-aryl-3-[4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas were synthesized and evaluated for the VEGFR-2 tyrosine kinase inhibition. Three of these compounds showed good VEGFR-2 inhibition presenting low IC50 values (150-199 nM) in enzymatic assays. The latter promoted also significant inhibition of cell proliferation at low concentrations (0.5-1 µM), not affecting cell viability, of VEGF-stimulated Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) using the BrdU assay. The determination of the total and phosphorylated (active) VEGFR-2 was performed by western-blot, and it was possible to conclude that the compounds significantly inhibit the phosphorylation of the receptor at 1 µM pointing to their antiproliferative mechanism of action in HUVECs. The molecular rationale for inhibiting the tyrosine kinase domain of VEGFR-2 was also done and discussed using molecular docking studies.
- 1-Aryl-3-[4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas as VEGFR2 tyrosine kinase inhibitors: synthesis, docking studies, enzymatic and cellular assaysPublication . Queiroz, Maria João R.P.; Peixoto, Daniela; Soares, Pedro; Abreu, Rui M.V.; Froufe, Hugo J.C.; Calhelha, Ricardo C.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Costa, Raquel; Soares, RaquelA number of thienopyrimidines derivatives have shown potent vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibition activity. Here, we present the synthesis of new 1-aryl-3-[4-(thieno[3,2-d) pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas by promoting t he regioselective attack of the hydroxy group of the 4-aminophenol in the chlorine nucleophilic displacement on two 4-chlorinated thieno[3,2-d]pyrimidines, obtaining compounds la and 1b which were reacted with arylisocyanates to give t he corresponding 1,3-diarylureas 2a-f (see scheme). These compounds were evaluated for inhibition of VEGFR2 tyrosine kinase activity using enzymatic assays, and 2a- c showed good inhibition ability with IC50 values in the range of hundreds of nanomolar. The rationale for the inhibition activity is also discussed using docking. To examine the activity of 2a- c in endothelial cells, human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were cultured in the presence or absence of each compound in different concentrations. A decrease in the proliferation of HUVECs was observed by the incorporation of BrdU quantified by ELISA assay. Given the established role of VEGFR2 in proliferation and migration of endothelial cells, these molecules are promising antiangiogenic agents that can be used for therapeutic purposes in pathological conditions where angiogenesis is exacerbated, such as cancer.
- Ação antimicrobiana de extratos fenólicos de cogumelos silvestres contra Neisseria gonorrhoeaePublication . Alves, Maria José; Marques, Azucena; Ferreira, Isabel C.F.R.; Martins, Anabela; Pintado, ManuelaO relatório da OMS publicado em 2001 faz referência à estimativa de que mais de seis milhões de casos de gonorreia (infeção causada pela Neisseria gonorrhoeae) ocorrem a cada ano e com índices crescentes, principalmente nos países em desenvolvimento. Por outro lado, tem-se vindo a verificar uma resistência emergente deste microrganismo aos agentes antimicrobianos comuns no seu tratamento, sendo um grande obstáculo no controle de gonorreia [1,2]. Assim, é urgente a descoberta de novas soluções antimicrobianas no combate a esta infeção. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a atividade antimicrobiana de extratos e respetivos compostos fenólicos puros de oito espécies de cogumelos silvestres, provenientes do Nordeste de Portugal, contra Neisseria gonorrhoeae obtida de exsudados da uretra no CHTMAD – Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, Portugal. Para a determinação das concentrações mínimas inibitórias (CMI) de crescimento recorreu-se ao método da microdiluição e ao ensaio colorimétrico com cloreto de p-iodonitrotetrazólio (INT). Os resultados demostraram que todos os extratos testados, na gama de concentrações testadas (10,0 – 20,0 mg/mL), conseguiam inibir completamente o crescimento de Neisseria gonorrhoeae. De todos as espécies testadas, os extratos de Agaricus bisporus, Lactarius deliciosus, Russula delica e Sarcodon imbricatus foram aqueles que apresentaram maior atividade em concentrações de extrato muito reduzidas (CMI= 1,25 mg/mL). O extrato de Leucopaxillus giganteus apresentou uma CMI = 2,5 mg/mL e o de Ramaria botrytis e Agaricus arvenses apresentaram uma CMI de 10 mg/mL. O extrato de Tricholoma portentosum demonstrou ser o de menor atividade contra Neisseria gonorrhoeae, com uma CMI elevada (20 mg/mL). Dos principais compostos fenólicos presentes nos extratos, identificados e quantificados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a deteção de díodos (HPLC-DAD), os ácidos protocatéquico, p-cumárico e cinâmico inibiram a Neisseria gonorrhoeae para uma concentração de 1mg/mL, não se verificando qualquer atividade antimicrobiana para o ácido p-hidroxibenzóico. De um modo geral, todos os extratos apresentaram atividade antimicrobiana sobre a Neisseria gonorrhoeae, sendo pertinente estudar no futuro a sua toxicidade celular no sentido de avaliar possíveis aplicações clínicas na terapêutica e mesmo na prevenção da gonorreia.
- Ação antimicrobiana de extratos fenólicos de cogumelos silvestres contra Neisseria gonorrhoeaePublication . Alves, Maria José; Marques, Azucena; Ferreira, Isabel C.F.R.; Martins, Anabela; Pintado, ManuelaInfeções pelo gonococo e por clamídia estão entre as doenças sexualmente transmissíveis mais comuns causadas por bactérias no mundo. Por outro lado, tem-se verificado um aumento de resistência da Neisseria gonorrhoeae aos diferentes antimicrobianos usados no mercado, sendo desta forma urgente a descoberta de novas soluções antimicrobianas no combate a esta infeção. Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a atividade antimicrobiana de extratos e respetivos compostos fenólicos puros de nove espécies de cogumelos silvestres, provenientes do Nordeste de Portugal, contra Neisseria gonorrhoeae obtida de exsudados da uretra no CHTMAD – Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro. Para a determinação das concentrações mínimas inibitórias (CMI) de crescimento recorreu-se ao método da microdiluição e ao ensaio colorimétrico com cloreto de p-iodonitrotetrazólio (INT). De um modo geral, todos os extratos apresentaram atividade antimicrobiana sobre a Neisseria gonorrhoeae, e alguns compostos parecem apresentar boa atividade antimicrobiana para esta bactéria, tornando-se pertinente estudar o mecanismo de ação destes compostos na inibição da bactéria bem como a sua toxicidade celular no sentido de avaliar possíveis aplicações clínicas na terapêutica e mesmo na prevenção da gonorreia.
- Achillea millefolium L. hydroethanolic extract inhibits growth of human tumor cell lines by interfering with cell cycle and inducing apoptosisPublication . Pereira, Joana M.; Peixoto, Vanessa; Teixeira, Alexandra Margarida; Sousa, Diana; Barros, Lillian; Ferreira, Isabel C.F.R.; Vasconcelos, M. Helena
- Ácidos fenólicos e flavonoides glucosilados em Lavandula pedunculata (Mill.) CavPublication . Lopes, Catarina Leonor Afonso do Vale; Jiménez López, Cecília; Carvalho, Ana Maria; Rocha, Filomena; Lopes, Violeta R.; Barata, Ana Maria; Barros, Lillian; Ferreira, Isabel C.F.R.As plantas contêm na sua composição vários compostos bioativos que exercem efeitos benéficos na saúde humana, nomeadamente na prevenção de doenças associadas com o stresse oxidativo. Os compostos fenólicos são exemplos desses bioativos e, em particular, os ácidos fenólicos e flavonoides que se encontram frequentemente ligados a açúcares, são amplamente reconhecidos por possuírem propriedades antioxidantes [1,2]. Neste trabalho foi analisada a composição fenólica de Lavandula pedunculata (Mill.) Cav.. Foram obtidas treze amostras provenientes de exemplares silvestres de populações naturais de diferentes regiões de Portugal, e conservadas ex-situ no Banco Português de Germoplasma (BPGV). Em 2015, os acessos conservados foram multiplicados nos terrenos do BPGV em Braga e as plantas resultantes cortadas no estado de floração. O perfil fenólico foi analisado por HPLC-DAD-ESI/MSn após extrações etanol: água (80:20, v/v) e aquosas (por infusão). Foram identificados nove ácidos fenólicos, 4 dos quais se encontram glucosilados (hesóxidos de ácido cafeico, p-cumárico e rosmarínico), e quatro flavonoides todos eles ligados a açúcares (luteleonina-O-hexósido-O-glucurónido, luteleonina-Oglucurónido, luteleonina-O-metilglucurónido e eriodictiol-O-glucurónido). Destes últimos o mais abundante foi a luteolina-O-glucurónido com valores que oscilaram entre 12,15 ± 0,02 e 24,36 ± 0,04 mg/g para os extratos hidroetanólicos, e 42,12 ± 0,01 a 101,5 ± 0,1 mg/g para os extratos aquosos. O perfil fenólico foi similar em todas as amostras analisadas e nos diferentes extratos, sendo apenas diferente a concentração de cada um dos compostos. A amostra 8, proveniente de Bragança, revelou a maior concentração na maioria dos compostos identificados, quer nos extratos hidroetanólicos, quer nos aquosos. O presente estudo permitiu um conhecimento aprofundado do perfil fenólico de L. pedunculata, uma vez que foram estudadas amostras com diferentes proveniências. Os extratos aquosos foram sempre mais ricos nestes compostos que os hidroetanólicos, o que se revela uma vantagem já que a planta em estudo pode ser consumida na forma de infusão.
- Actividade antimicrobiana de cogumelos silvestres comestíveis: Lactarius deliciosus, Sarcodon imbricatus e Tricholoma portentosumPublication . Barros, Lillian; Calhelha, Ricardo C.; Vaz, Josiana A.; Ferreira, Isabel C.F.R.; Baptista, Paula; Estevinho, Leticia M.Actualmente a prevalência de doenças infecciosas é um problema à escala mundial, exigindo uma intensa pesquisa de novos agentes antimicrobianos activos contra microrganismos patogénicos. A introdução de produtos naturais para este fim tem suscitado muito interesse nos últimos anos. Os cogumelos para além de reconhecido valor nutricional possuem benefícios medicinais, nomeadamente no tratamento contra cancro de estômago, esófago e pulmões. Tanto o corpo frutificante como o micélio contem compostos com actividade anti bacteriana e antifúngica.