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Publication
Natural products as collagenase inhibitors: a molecular modelling approach
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Advisor(s)
Abstract(s)
Skin photoaging is a process that involves the degradation of extracellular matrix proteins, including collagen and elastin. These are essential components of the skin, providing sturdiness and elasticity; their degradation leads to the loss of tensile strength, flexibility, and the development of wrinkles. This process is mediated by matrix metalloproteinases (MMPs), including Collagenase (MMP-1). Excessive production of MMP-1 accelerates extrinsic skin ageing, which may be mitigated by applying anti-ageing compounds with anti-collagenase activities. Therefore, there’s interest in discovering better MMP-1 inhibitors, with emphasis on natural compounds, since there’s been a significant shift in market interest towards the usage of natural products in cosmeceutical development. One way to quickly test a wide range of compounds with minimal costs is to rely on in silico methodologies to predict compound bioactivities.
This study aimed to explore different molecular modelling approaches to assess the inhibition potential of different natural products against MMP-1, namely molecular docking and quantitative structure-activity relationship (QSAR) modelling. For this purpose, a virtual library of 83 known MMP-1 inhibitors was developed and used to develop QSAR models. QSAR model 2 was selected for further use since it presented solid statistical parameters, with an R² value of 0.96 and a RMSE value of 0.191.
A library of natural compounds, with a structure similar to compounds used to develop the QSAR models, was constructed using the COCONUT database of natural compounds.
A total of 715 compounds were gathered, and the QSAR model 2 was applied to it.
The molecular docking approach was also validated by performing a Re-Docking protocol, and the validated approach was applied in the same library of 715 compounds.
Finally, the data from the two methods were combined. Using this data, the tested compounds were ranked according to their combined inhibition probability (%) and the top 10 ranked compounds were analyzed in terms of their structure and binding conformations. In the future, it would be of interest to buy these compounds and test them experimentally to validate these in silico models and confirm the predicted inhibition activity. If this activity is confirmed, then these compounds could be used in cosmeceutical and drug design applications.
O fotoenvelhecimento da pele é um processo que envolve a degradação de proteínas da matriz extracelular, incluindo o colagénio e a elastina. Estes são componentes essenciais da pele, responsáveis pela sua firmeza e elasticidade; a sua degradação conduz à perda de resistência à tração, flexibilidade e ao desenvolvimento de rugas. Este processo é mediado pelas metaloproteinases (MMPs), incluindo a colagenase (MMP-1). A produção excessiva de MMP-1 acelera o envelhecimento cutâneo extrínseco, o que pode ser atenuado pela aplicação de compostos anti-envelhecimento com atividades anti-colagenase. Assim, existe um interesse crescente na descoberta de melhores inibidores da MMP-1, com ênfase em compostos naturais, uma vez que se temverificado uma mudança significativa no interesse do mercado para a utilização de produtos naturais no desenvolvimento de cosméticos. Uma forma de testar rapidamente uma grande variedade de compostos com custos reduzidos é recorrer a metodologias in silico para prever as bioatividades dos compostos. O presente estudo teve como objetivo explorar diferentes abordagens de modelação molecular para avaliar o potencial inibitório de diversos produtos naturais contra a MMP-1, nomeadamente molecular docking e QSAR modelling. Para este fim, foi desenvolvida uma biblioteca virtual composta por 83 inibidores conhecidos da MMP-1, a qual foi utilizada para o desenvolvimento dos modelos QSAR. O modelo QSAR 2 foi selecionado para uso posterior, uma vez que apresentou parâmetros estatísticos sólidos, com um valor de R² de 0,96 e um valor de RMSE de 0,191. Uma biblioteca de compostos naturais, com estrutura semelhante à dos compostos utilizados no desenvolvimento dos modelos QSAR, foi construída recorrendo à base de dados COCONUT de compostos naturais. No total, foram reunidos 715 compostos, aos quais foi aplicado o modelo QSAR 2. A abordagem de molecular docking foi igualmente validada através da realização de um protocolo de Re-Docking, tendo a metodologia validada sido aplicada à mesma biblioteca de 715 compostos. Por fim, os dados provenientes dos dois métodos foram combinados. Com base nestes dados, os compostos testados foram classificados de acordo com a sua probabilidade combinada de inibição (%) e os 10 compostos mais bem classificados foram analisados em termos da sua estrutura e conformações de ligação. No futuro, seria de interesse adquirir estes compostos e testá-los experimentalmente para validar os modelos in silico e confirmar a atividade inibitória prevista. Caso esta atividade seja confirmada, estes compostos poderão ser utilizados em aplicações de design cosmética e farmacêutico.
O fotoenvelhecimento da pele é um processo que envolve a degradação de proteínas da matriz extracelular, incluindo o colagénio e a elastina. Estes são componentes essenciais da pele, responsáveis pela sua firmeza e elasticidade; a sua degradação conduz à perda de resistência à tração, flexibilidade e ao desenvolvimento de rugas. Este processo é mediado pelas metaloproteinases (MMPs), incluindo a colagenase (MMP-1). A produção excessiva de MMP-1 acelera o envelhecimento cutâneo extrínseco, o que pode ser atenuado pela aplicação de compostos anti-envelhecimento com atividades anti-colagenase. Assim, existe um interesse crescente na descoberta de melhores inibidores da MMP-1, com ênfase em compostos naturais, uma vez que se temverificado uma mudança significativa no interesse do mercado para a utilização de produtos naturais no desenvolvimento de cosméticos. Uma forma de testar rapidamente uma grande variedade de compostos com custos reduzidos é recorrer a metodologias in silico para prever as bioatividades dos compostos. O presente estudo teve como objetivo explorar diferentes abordagens de modelação molecular para avaliar o potencial inibitório de diversos produtos naturais contra a MMP-1, nomeadamente molecular docking e QSAR modelling. Para este fim, foi desenvolvida uma biblioteca virtual composta por 83 inibidores conhecidos da MMP-1, a qual foi utilizada para o desenvolvimento dos modelos QSAR. O modelo QSAR 2 foi selecionado para uso posterior, uma vez que apresentou parâmetros estatísticos sólidos, com um valor de R² de 0,96 e um valor de RMSE de 0,191. Uma biblioteca de compostos naturais, com estrutura semelhante à dos compostos utilizados no desenvolvimento dos modelos QSAR, foi construída recorrendo à base de dados COCONUT de compostos naturais. No total, foram reunidos 715 compostos, aos quais foi aplicado o modelo QSAR 2. A abordagem de molecular docking foi igualmente validada através da realização de um protocolo de Re-Docking, tendo a metodologia validada sido aplicada à mesma biblioteca de 715 compostos. Por fim, os dados provenientes dos dois métodos foram combinados. Com base nestes dados, os compostos testados foram classificados de acordo com a sua probabilidade combinada de inibição (%) e os 10 compostos mais bem classificados foram analisados em termos da sua estrutura e conformações de ligação. No futuro, seria de interesse adquirir estes compostos e testá-los experimentalmente para validar os modelos in silico e confirmar a atividade inibitória prevista. Caso esta atividade seja confirmada, estes compostos poderão ser utilizados em aplicações de design cosmética e farmacêutico.
Description
Keywords
Collagenase MMP-1 Virtual screening QSAR Molecular docking COCONUT Natural products Inhibition activity