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Solubility enhancement of antimalarial drugs through eutectic formation
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Abstract(s)
Malaria is a potentially fatal disease transmitted by infected mosquitoes and remains a serious public health problem, especially in sub-Saharan Africa, where it causes hundreds of thousands of deaths annually. One of the main treatments for malaria involves artemisinin-based combination therapies, which have proven highly effective in controlling the disease. However, despite their crucial role in treatment, these therapies face a significant challenge due to the low water solubility of the most commonly used active pharmaceutical ingredients (APIs), such as artemisinin. This limits their absorption into the body, also reducing their therapeutic efficacy. The aim of this thesis is to explore greener solvents to enhance the solubility and bioavailability of antimalarial APIs through the formation of eutectic mixtures. Initially, the COSMO-RS predictive tool was employed to investigate the interactions between API molecules and a variety of terpenes and their mixtures. Thymol was selected based on the lower activity coefficient at infinite dilution, indicating strong interactions with the drugs. Subsequently, the solid–liquid equilibria of binary mixtures composed of thymol and artemisinin, artemether, artesunate, quinidine, tetracycline, quinine, dapsone, sulfadoxine or pyrimethamine were experimentally measured. The data revealed a significant reduction in the melting points of the APIs, particularly for artemisinin, quinidine, and quinine. Moreover, for these three systems, notable negative deviations from ideal behavior were observed, suggesting strong drug–thymol interactions. For these cases, the label "deep eutectic systems" may be appropriately applied. The measured phase diagrams were successfully modeled using the COSMO-RS approach, demonstrating excellent agreement with the experimental results and confirming the model's capability to screen and predict suitable solvent candidates for eutectic systems. The methodologies explored in this work are aligned with the principles of green chemistry, promoting more sustainable solutions for the pharmaceutical industry.
A malária é uma doença potencialmente fatal transmitida por mosquitos infetados e continua a ser um grave problema de saúde pública, especialmente na África subsariana, onde causa centenas de milhares de mortes anualmente. Um dos principais tratamentos para a malária envolve terapias combinadas à base de artemisinina, que se têm revelado altamente eficazes no controlo da doença. No entanto, apesar do seu papel crucial no tratamento, estas terapias enfrentam um grande desafio devido à baixa solubilidade em água dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) mais utilizados, como a artemisinina. Esta limitação reduz a sua absorção pelo organismo, diminuindo também a sua eficácia terapêutica. O objetivo desta tese é explorar solventes mais ecológicos para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade dos APIs antimaláricos através da formação de misturas eutéticas. Inicialmente, foi utilizada a ferramenta preditiva COSMO-RS para investigar as interações entre os API e uma variedade de terpenos e as suas misturas. O timol foi selecionado com base nos baixos valores dos coeficientes de atividade a diluição infinita, o que indica fortes interações com os fármacos. Subsequentemente, foram medidas experimentalmente os diagramas de fase sólido-líquido de misturas binárias compostas por timol e artemisinina, arteméter, artesunato, quinidina, tetraciclina, quinina, dapsona, sulfadoxina ou pirimetamina. Os dados revelaram uma redução significativa nos pontos de fusão dos APIs, particularmente para a artemisinina, a quinidina e a quinina. Além disso, para estes três sistemas, observaram-se desvios negativos significativos relativamente ao comportamento ideal, sugerindo fortes interações entre os fármacos e o timol. Nestes casos, poderá ser adequadamente aplicada a designação "sistemas eutéticos profundos". Os diagramas de fase medidos foram modelados utilizando a abordagem COSMO-RS, demonstrando uma excelente concordância com os resultados experimentais e confirmando a capacidade do modelo para selecionar e prever candidatos adequados a solventes para sistemas eutéticos. As metodologias exploradas neste trabalho estão alinhadas com os princípios da química verde, promovendo soluções mais sustentáveis para a indústria farmacêutica.
A malária é uma doença potencialmente fatal transmitida por mosquitos infetados e continua a ser um grave problema de saúde pública, especialmente na África subsariana, onde causa centenas de milhares de mortes anualmente. Um dos principais tratamentos para a malária envolve terapias combinadas à base de artemisinina, que se têm revelado altamente eficazes no controlo da doença. No entanto, apesar do seu papel crucial no tratamento, estas terapias enfrentam um grande desafio devido à baixa solubilidade em água dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) mais utilizados, como a artemisinina. Esta limitação reduz a sua absorção pelo organismo, diminuindo também a sua eficácia terapêutica. O objetivo desta tese é explorar solventes mais ecológicos para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade dos APIs antimaláricos através da formação de misturas eutéticas. Inicialmente, foi utilizada a ferramenta preditiva COSMO-RS para investigar as interações entre os API e uma variedade de terpenos e as suas misturas. O timol foi selecionado com base nos baixos valores dos coeficientes de atividade a diluição infinita, o que indica fortes interações com os fármacos. Subsequentemente, foram medidas experimentalmente os diagramas de fase sólido-líquido de misturas binárias compostas por timol e artemisinina, arteméter, artesunato, quinidina, tetraciclina, quinina, dapsona, sulfadoxina ou pirimetamina. Os dados revelaram uma redução significativa nos pontos de fusão dos APIs, particularmente para a artemisinina, a quinidina e a quinina. Além disso, para estes três sistemas, observaram-se desvios negativos significativos relativamente ao comportamento ideal, sugerindo fortes interações entre os fármacos e o timol. Nestes casos, poderá ser adequadamente aplicada a designação "sistemas eutéticos profundos". Os diagramas de fase medidos foram modelados utilizando a abordagem COSMO-RS, demonstrando uma excelente concordância com os resultados experimentais e confirmando a capacidade do modelo para selecionar e prever candidatos adequados a solventes para sistemas eutéticos. As metodologias exploradas neste trabalho estão alinhadas com os princípios da química verde, promovendo soluções mais sustentáveis para a indústria farmacêutica.
Description
Mestrado de dupla diplomação com a Universidade Tecnológica Federal do Paraná
Keywords
Malaria APIs Green solvents Eutectic mixtures Solubility COSMO-RS